Желтуха - желтушность кожи

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Желтуха—желтушность кожи, склер и других тканей, вызванная избытком циркулирующего в крови билирубина.

Краткий обзор обмена билирубина

Разрушение гема приводит к образованию билирубина (нерастворимый продукт обмена) и других желчных пигментов. Прежде чем выделиться в составе желчи, билирубин должен быть трансформирован в водорастворимую форму. Это преобразование происходит в пять этапов: образование, транспортировка плазмой крови, захват печенью, конъюгация и экскреция желчью.

Образование. Ежедневно образуется приблизительно 250—350 мг неконъюгированного (несвязанного) билирубина; 70—80 % образуется при разрушении эритроцитов и 20—30 % — в костном мозге и печени из других белков гема. Гемоглобин расщепляется на железо и биливердин, который преобразуется в билирубин.

Транспортировка. Неконъюгированный (непрямой) билирубин не растворяется в воде и транспортируется в связанном с альбумином виде. Он не может пройти через гломерулярную мембрану почки и попасть в мочу. При определенных условиях (например, ацидоз) связь с альбумином ослабляется, и некоторые вещества (например, салицилаты, некоторые антибиотики) конкурируют за участки связей.

Захват печенью. Печень быстро захватывает билирубин.

Конъюгация. В печени несвязанный билирубин конъюгируется, образуя главным образом диглюкуронид билирубина или конъюгированный (прямой) билирубин. Эта реакция, катализированная микросомальным ферментом глюкоронил- трансферазой, приводит к образованию растворимого в воде билирубина.

Экскреция желчи. Небольшие канальцы, расположенные между гепатоцитами, постепенно соединяются в протоки, междольковые билиарные тракты и крупные печеночные протоки. Снаружи от воротной вены собственно печеночный проток сливается с протоком желчного пузыря с образованием общего желчного протока, который впадает в двенадцатиперстную кишку через фатеров сосок.

Связанный билирубин выделяется в билиарные тракты вместе с другими компонентами желчи. В кишечнике бактерии метаболизируют билирубин в уробилиноген, большая часть которого далее превращается в стеркобилин, который придает стулу коричневый цвет. При полной билиарной обструкции стул теряет обычный цвет и становится светло-серым (глиноподобный стул). Непосредственно уробилиноген реабсорбируется, захватывается гепатоцитами и вновь поступает в желчь (энтерогепатическая циркуляция). Небольшое количество билирубина выделяется с мочой.

Поскольку связанный билирубин попадает в мочу, а несвязанный — нет, билирубинурия вызывается только за счет связанной фракции билирубина (например, гепатоцеллюлярная или холестатическая желтуха).

Этиология

Желтуха может быть следствием повышенного образования билирубина или заболеваний гепатобилиарной системы (гепатобилиарная желтуха). Гепатобилиарная желтуха может быть результатом гепатобилиарной дисфункции или холестаза. Выделяют холестаз внутрипеченочный и внепеченочный.

Повышенное образование билирубина и гепатоцеллюлярные заболевания приводят к нарушению или снижению конъюгации билирубина в печени и вызывают гипербилирубинемию за счет несвязанного билирубина. Нарушение экскреции желчи приводит к гипербилирубинемии за счет связанного билирубина. Хотя эти механизмы кажутся различными, в клинической практике желтуха, особенно вызванная гепатобилиарными заболеваниями, почти всегда служит результатом гипербилирубинемии за счет несвязанного и связанного билирубина (смешанная гипербилирубинемия).

При некоторых нарушениях наблюдается преобладание той или иной фракции билирубина. Несвязанная гипербилирубинемия из-за повышенного образования билирубина может быть следствием гемолитических нарушений; снижение конъюгации билирубина наблюдается при синдроме Жильбера (небольшая билирубинемия) и синдроме Криглера—Найяра (тяжелая билирубинемия).

Гипербилирубинемия за счет связанного билирубина из-за нарушения экскреции может наблюдаться при синдроме Дабина—Джонсона. Конъюгированная гипербилирубинемия в результате внутрипеченочного холестаза может быть следствием гепатита, токсического действия лекарственных препаратов и алкогольной болезни печени. Менее частые причины включают первичный билиарный цирроз печени, холестаз при беременности и метастатический рак. Конъюгированная гипербилирубинемия в результате экстрапеченочного холестаза может быть следствием холедохолитиаза или рака поджелудочной железы. Более редкими причинами могут быть стриктуры общего желчного протока (обычно это связано с предшествующим хирургическим вмешательством), протоковая карцинома, панкреатит, псевдокиста поджелудочной железы и склерозирующий холангит.

Заболевания печени и билиарная обструкция обычно вызывают различные нарушения, сопровождаясь повышением связанного и несвязанного билирубина.

Диагностика

При наличии желтухи обследование должно начинаться с диагностики гепатобилпарных заболеваний. Гепатобилиарная желтуха может быть следствием холестаза или гепатоцеллюлярной дисфункции. Холестаз может быть внутри- печеночным или внепеченочным. Определяющим для установления причины желтухи является диагноз (например, гемолиз или синдром Жильбера, если нет иной гепатобилиарной патологии; вирусы, токсины, печеночные проявления системных заболеваний или первичные поражения печени с гепатоцеллюлярной дисфункцией; желчные камни при экстрапеченочном холестазе). Хотя лабораторные и инструментальные исследования имеют большое значение в диагностике, большинство ошибок является следствием недооценки клинических данных и неправильной оценки полученных результатов.

Анамнез. Тошнота или рвота, предшествующие желтухе, часто указывают на острый гепатит или обструкцию общего желчного протока конкрементом; боль в животе или озноб появляются позже. Постепенное развитие анорексии и недомогания обычно характерны для алкогольного поражения печени, хронического гепатита и рака.

Поскольку при гипербилирубинемии моча темнеет до появления видимой желтухи, это указывает на гипербилирубинемию более достоверно, чем появление желтухи.

Физикальное обследование. Небольшая желтуха лучше всего визуализируется при исследовании склер при естественном освещении; она обычно видна, если билирубин сыворотки достигает 2—2,5 мг/дл (34—43 ммоль/л). Небольшая желтуха при отсутствии темной мочи предполагает неконъюгированную гипербилирубинемию (чаще всего вызванную гемолизом или синдромом Жильбера); более выраженная желтуха или желтуха, сопровождаемая потемнением мочи, предполагает гепатобилиарное заболевание. Симптомы портальной гипертензии или портосистемной энцефалопатии, кожные или эндокринные изменения предполагают хроническое заболевание печени.

У пациентов с гепатомегалией и асцитом набухшие яремные вены указывают на возможность поражения сердца или сдавливающего перикардита. Кахексия и необычно плотная или бугристая печень чаще указывают на рак печени, чем на цирроз. Диффузная лимфоаденопатия предполагает инфекционный мононуклеоз с острой желтухой, лимфому или лейкоз при хронической желтухе. Гепатоспленомегалия при отсутствии других симптомов хронического заболевания печени может быть вызвана инфильтративными поражениями (например, лимфома, амилоидоз или в эндемичных областях шистосомоз или малярия), хотя желтуха обычно не выражена или отсутствует при таких заболеваниях.

Лабораторное исследование. Должны быть определены уровни аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. Небольшая гипербилирубинемия [например, билирубин < 3 мг/дл (< 51 мкмоль/л)] с нормальным уровнем аминотрансфераз и щелочной фосфатазы часто характерна для неконъюгированного билирубина (например, гемолиз или синдром Жильбера, а не гепатобилиарное заболевание). Умеренная или выраженная гипербилирубинемия, билирубинурия, высокий уровень щелочной фосфатазы или аминотрансфераз предполагают гепатобилиарное заболевание. Гипербилирубинемия за счет несвязанного билирубина обычно подтверждается исследованием фракций билирубина.

Другие анализы крови должны быть выполнены по показаниям. Например, должны быть выполнены серологические исследования при подозрении на острый или хронический гепатит, ПВ или MHOпри подозрении на печеночную недостаточность, определение уровней альбумина и глобулина при подозрении на хронические заболевания печени и определение уровня антимитохондриальных антител при подозрении на первичный билиарный цирроз печени. В случаях изолированного повышения уровня щелочной фосфатазы должен быть исследован уровень гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ); эти ферменты повышаются при гепатобилиарной патологии, но высокий уровень щелочной фосфатазы может быть также следствием костной патологии.

При гепатобилиарной патологии ни определение фракций билирубина, ни степень повышения билирубина не помогают в дифференциальной диагностике гепатоцеллюлярной патологии и холестатической желтухи. Повышение уровня аминотрансфераз более 500 единиц предполагает гепатоцеллюлярную патологию (гепатит или острая гипоксия печени), непропорциональное повышение уровня щелочной фосфатазы (например, щелочная фосфатаза больше 3 ВГН и аминотрансфераза меньше 200 единиц) предполагает холестаз. Инфильтрация печени также может приводить к диспропорциональному повышению уровня щелочной фосфатазы по отношению к аминотрансферазам, но уровень билирубина обычно не повышается или повышается незначительно.

Поскольку изолированная гепатобилиарная патология редко вызывает повышение уровня билирубина больше 30 мг/дл (> 513 мкмоль/л), более высокие уровни билирубина обычно отражают сочетание тяжелой гепатобилиарной патологии и гемолиза или почечной дисфункции. Низкий уровень альбумина и высокий уровень глобулина предполагают хроническую, а не острую патологию печени. Увеличение ПВ или MHO, которые снижаются после приема витамина К (5—10 мг внутримышечно в течение 2—3 дней), в большей степени указывают на холестаз, чем на гепатоцеллюлярную патологию, но это не является определяющим.

Инструментальное обследование позволяет лучше диагностировать инфильтративные изменения в печени и причины холестатической желтухи. Ультрасоног- рафия брюшной полости, КТ или МРТ обычно выполняются сразу. Эти исследования могут обнаружить изменения билиарного дерева и очаговые поражения печени, но они менее информативны в диагностике диффузных гепатоцеллюлярных изменений (например, гепатита, цирроза печени). При внепеченочном холестазе эндоскопическая или магнитно-резонансная холангиопанкреатография (ЭРХПГ, МРХПГ) обеспечивают более точную оценку билиарного тракта; ЭРХПГ также обеспечивает лечение обструкции (например, удаление конкремента, стенти- рование стриктуры).

Биопсия печени редко используется для диагностики непосредственно желтухи, но может быть полезной при внутрипеченочном холестазе и некоторых видах гепатита. Лапароскопия (перитонеоскопия) позволяет провести осмотр печени и желчного пузыря без травматичной лапаротомии. Необъяснимая холестатическая желтуха оправдывает лапароскопию, а иногда и диагностическую лапаротомию.